众所周知,“代号47”是基因工程的产物,拥有各种残酷的杀人技巧与暴力因子,受雇于杀手集团ICA,经常执行各种难度不同的暗杀任务,《杀手》系列的前三作正是讲述了“代号47”所经历的种种暗杀行动,但在本作中,“代号47”却成了其他杀手猎杀的对象……ICA面临着空前的劫难,一个更强大的杀手机构正在兴起,并且试图剿灭整个ICA,而ICA的成员也接连遇害。“代号47”在一次平常的行动中突然与ICA失去了联络,他预感到自己将会成为下一个目标,于是决定前往美国找出事情的真相。
《杀手4:血钱》一共有十三个任务,在任务数量上远胜于先前的三款作品,而且绝大部分任务的地点都设在了美国,仅有一个任务发生在法国巴黎,“代号47”必须在巴黎歌剧演出的排练期间暗杀目标,可以用枪直接杀死目标,也可以让吊灯落下砸死目标。每个任务都会有几个暗杀目标,这些目标不再是任人屠杀的肉靶,而是更凶悍的杀手,要先暗杀谁?如何暗杀?这些全由玩家自己决定。