《鬼泣5》有多周目多难度设定，系列老传统了。
通关任一周目，角色解锁的技能、体力/魔力上限都会继承到下一周目。
下面分别说明各难度的解锁条件，以及通关后能获得的要素。
注意剧透
Human & Devil Hunter 难度
解锁条件：初期即解锁。
通关后追加要素：
▲ 解锁「SON OF SPADA」难度
▲ 尼禄恶魔右臂复活，继承 Devil Trigger 能力，初期即可使用
▲ 但丁继承叛逆大剑、魔剑斯巴达、魔剑但丁，初期即可装备
▲ 解锁 Enemy Report，下周目首次击败每种敌人时，会自动拍照
通关动画中，用尼禄和但丁击败若干敌人（大约10个），获得新的挑衅动作，V解锁 EX 皮肤。
SON OF SPARDA 难度
解锁条件：通关 Human 或者 Devil Hunter 后解锁。
通关后追加要素：
▲ 解锁 DANTE MUST DIE 难度
▲ 但丁解锁「Irregular Full Custom」技能，装备栏扩充，也可卸下武器。奖杯「谁还需要武器？」（不装备任何武器完成Mission11）需要这个技能才能完成。
DANTE MUST DIE 难度
超高的难度，敌人攻击力和体力大幅提升，一定时间后会魔化，变得更强。
解锁条件：通关 SON OF SPARDA 难度
通关后追加要素：
▲ 解锁「HEAVEN OR HELL」和「HELL AND HELL」
▲ 可使用超级尼禄，魔力无限
▲ 可使用超级但丁，魔力无限
▲ 可使用超级V，魔力无限
HEAVEN OR HELL 难度
角色和敌人的攻击力都大幅提升，你打敌人一击必死，敌人打你也一击必死。
解锁条件：通关 DANTE MUST DIE 难度
通关后追加要素：最终BOSS新服装
HELL AND HELL 难度
要求无伤通过的难度。你被敌人打中一下就死（然后原地复活），但你打敌人的伤害不变。敌人的体力是Devil Hunter难度的两倍。
关卡中途没有检查点，有3次原地复活的机会，死亡3次以上则任务失败，要从关卡起点重来。
解锁条件：通关 DANTE MUST DIE 难度
