《黑道圣徒3》是二代最直接的接续，它讲述的是"第三街的圣徒帮"称霸了止水城后，因为上到城市的幕后掌权者，下到警署总长全部都成了圣徒帮的"雇员"，加上圣徒帮对传媒与企业的掌控与投资，圣徒们在止水城已经被完全的明星化了。就连抢银行都会被民眾当成是现场动作片演出，不但没有暴力场面还会有人上来要签名。一般的品牌服装店也被圣徒帮商务兼并，现在全美国最大的连锁品牌就是"圣徒星球"，之后更是涉足出版，影视，饮料等各种行业，全面的朝向大型化与国际化发展。

《黑道圣徒3》中将出现一股新的国际型黑暗势力，全球性黑帮Syndicate。他们听说了圣徒帮的崛起，现在他们前来止水城想要掠夺圣徒们努力的成果，而圣徒们当然不会同意，两股势力就此展开了一场大战。